Nació el 17 de noviembre de 1765 en Sedan, hijo de Neil MacEachen (al pasar a Francia, utilizaría el apellido del clan: MacDonald), de Howbeg y de Alexandrine Gonant, de Saint-Omer (Pas de Calais). Por la parte paterna descendía de una antigua familia escocesa muy reconocida por su patriotismo jacobita, originaria de la isla de South Uist, en las Hébridas exteriores, exiliada en el siglo XVII.  Su primera formación la recibe en Sancerre, destinándole sus padres a los estudios religiosos, finalmente se inclina por la milicia y a los diecinueve años de edad sentó plaza en el regimiento francés de Infantería Irlandesa de Dillon, que mandaba el general Maillebois y participa en la campaña de Holanda, convertido desde el 1 de abril de 1785 en un joven subteniente, sirve inicialmente como ayudante de campo del general Beaumonvill, destacó muy brillantemente en las cargas que con su arrojo propició en parte la victoriosa jornada del general Dumoriez, durante la batalla de Valmy, el día 20 de septiembre. El 5 de mayo de 1791 contrajo matrimonio con Marie Constance Jacob de Montloisir, con la que tendrá dos hijas: Anne-Charlotte y Adele-Elisabeth. Prosiguen las acciones militares y toma parte en la del 17 de junio en Courtrai. En octubre de 1791es teniente y sigue en las acciones de Lannoy, Roubaix. El 19 de agosto asciende al grado de capitán y destaca por su bravura en la batalla que el día 6 de noviembre se llevó a cabo en Jemarppes. El 12 de noviembre se incorpora al 94 regimiento de infantería, con el que tomará parte en el asedio de Ostende el 30 de noviembre de 1792. Por los méritos contraídos en la campaña, pero especialmente por la de Jemarppes, MacDonald asciende el 8 de marzo de 1793 al grado de teniente coronel, jefe de brigada de la 26ª Semibrigada de Infantería. El 26 de agosto es promocionado provisionalmente al grado de General de brigada, y el 15 de noviembre toma el mando de la 1ª División. Durante la campaña de 1794, participa en diversas acciones, como la del 18 de mayo en Tourcoing.

El 28 de noviembre de 1794 asciende a General de división. Durante la campaña de 1795 en el frente del Norte, estuvo a las ordenes del general Pichegru, ocupándose principalmente de perseguir y derrotar a las tropas británicas del duque de York, sin preocuparse si los ríos estaban helados, acosando de tal modo al enemigo que hasta atacó y capturó con su caballería la flota holandesa que se hallaba inmovilizada en las heladas aguas de aquellas latitudes. El 21 de mayo es nombrado comandante de la 2ª División, y el 22 de agosto pasa con el mismo cargo a la 3ª División, retornando el 5 de junio de 1796 al mando de la 1ª División. Durante la campaña de Sambre-et-Meuse, se encarga del mando de las tres divisiones que forman el ala izquierda de aquel Ejército, desde el 10 de julio al 25 de septiembre. En febrero de 1797, vuelve al mando de la 1ª división del Ejército del Norte. El 10 de marzo de 1797 fallece su esposa en el domicilio de Saint-Germain-en-Laye (Seine-et-Oise)

Del 3 al 12 de enero de 1798 manda interinamente las divisiones francesas estacionadas en la República de Batavia, pasando destinado el 24 de abril al Ejército de Italia y llega a Roma, donde toma el mando de las divisiones allí acantonadas, sucediendo el 19 de noviembre a Saint-Cyr en calidad de gobernador de Roma y de los Estados Pontificios, venciendo en el combate de Faventino. El 5 de diciembre derrota a los napolitanos en Civita Castellana. El 3 de enero de 1799 asedia la plaza de Capua y logra superar la defensa; el 13 de febrero de 1799 sustituyó al intrigante Championnet a la cabeza del Ejército de Nápoles, haciéndose cargo de su puesto el puesto, llegando a Florencia el 26 de mayo, logrando defender y superar el asedio a la fortaleza de Mantua, a la que había puesto sitio el ejército austriaco del mariscal Melas. Se dirige después sucesivamente a Módena y Piassanca. En la de Módena, el 12 de junio, sale victorioso aunque personalmente herido de consideración en el rostro, afectándole algo el ojo izquierdo.

Entre los días 17 y 19 de junio se entabla la lucha en las riberas del río Trebbia, contra las tropas rusas de Souvorov, y al fallar el auxilio de las tropas del general Moreu, que no llegaron a salir de Scrivia, finalmente ganarán la sangrienta batalla los aliados austro-rusos, dejando MacDonald sobre el campo, no menos de 16.000 soldados muertos, 2.000 heridos y sobre 7.300 prisioneros. A pesar de ello, durante la noche del 20, MacDonald protagonizó una magistral retirada con los hombres que le quedaban a través de la vía Aurelia hacia Génova. El 3 de agosto entrega el mando y regresa a París.

Pasa a disfrutar un pequeño descanso, con objeto de reponerse de las heridas que sufrió en Módena, y el día 9 de noviembre Napoleón le nombra Comandante de las tropas de Versalles. Incorporado el 7 de diciembre al Ejército del Rhin que manda Moreau, el 1 de abril de 1800 es nombrado lugarteniente del General en jefe de la Reserva, hasta que  el 24 de agosto se le entrega el mando del 2º Cuerpo de Reserva, que compartirá desde el 5 de octubre con la jefatura de los Grisons. Recibe orden de desviarse y cubrir la ruta entre el Grand Saint-Bernard y el col de Julier, la mejor ruta de los Alpes en aquel tiempo, para evitar el paso de los austriacos, con cuyo objeto inicia la marcha el 27 de noviembre, cruzando el Splugen el 4 de diciembre y llegando el 7 de a L’Adige, donde sufren las inclemencias del tiempo y víctimas de ellas son más de sesenta hombres que perecen bajo los aludes, penetrando finalmente en Trento el 6 de enero de 1801, siendo su acción de control del paso alpino una de las que propiciará a la larga,  la firma del tratado de paz de Lunéville, el 9 de febrero de 1801.

Vuelto a París en marzo de ese año, el 1 de abril es nombrado ministro plenipotenciario en Dinamarca, aunque debido a la alianza anglo-rusa, las intenciones iniciales ya no son posibles, por lo que cesa en su misión y retorna a París a finales de enero de 1802. El 26 de junio de 1802 contrae segundo matrimonio con Felicite Françoise de Montholon, que en 1803 le dará otra hija, llamada Alexandrine-Aimée-Sidonie. El 16 de octubre Napoleón le nombra Caballero de la Legión de Honor, y coincide este momento con las dificultades que sufre MacDonald por la persecución de sus enemigos, que le relacionan con Moureau, quien ha caído en desgracia, y le suponen su cómplice. A pesar de ello Napoleón le nombra el 14 de junio de 1804, Gran Oficial de la Legión de Honor, aunque a pesar de ello él se siente relegado, problema que se acrecentará el 21 de septiembre de 1804, con el fallecimiento de su esposa, por lo que se retira con sus tres hijas al castillo de Courcelles le Roy, en Loiret (Beaulieu-sur-Loire), que no hacía mucho había adquirido.

El 25 de septiembre de 1821 contrae su tercer matrimonio, con Ernestine Thérese Gasparine de Bourgoing, la cual el 11 de noviembre le da su cuarto hijo, y único varón, Louis Marie Alexandre. Su tercera esposa no acabo de reponerse del parto y falleció el 13 de abril de 1825.

Pasa al servicio de Nápoles desde el 28 de febrero de 1807 y en esa ocupación permanece hasta mediados de marzo de 1809, en que vuelve a incorporarse el 28 de marzo al ejército de Italia, a las ordenes del príncipe Eugène, mandando uno de sus Cuerpos desde el 20 de abril de 1809, pasando a mandar el ala derecha del Ejército de Italia, participa con el en la travesía de los Alpes y en la marcha sobre Viena. Durante la batalla de Paive, el 8 de mayo, resulta herido. Asedia y toma las plazas de Laibach, el 22 de mayo, y Graz el siguiente día 30. El 6 de julio en Wagram, conduce el ataque a la cabeza de sus hombres, logrando romper las líneas defensivas austriacas, situándose en el centro del ejército enemigo, aunque sale herido en una pierna, aunque prosigue el feroz ataque que decidirá finalmente la victoria, haciéndole ganar el bastón de Mariscal de Imperio, que le entregaría Napoleón el 12 de julio. El 14 de agosto le premia con el Gran Águila de la Legión de Honor, una renta de 60.000 francos en Nápoles, y más tarde, el 9 de diciembre, el título de duque de Tarento.

El 9 de enero de 1810 llega a París, y el 24 de abril se incorpora a la guerra de peninsular, sustituyendo a Augereau, y tomando el mando del Ejército de Cataluña, donde tuvo buenos resultados el 5 de septiembre en la acción de Cervera, tomó la villa de Manresa, pero sufrió derrotas en los combates de La Bisbal y el 5 de enero de 1811 en Valls. El 22 de septiembre regresa a Francia, y el 3 de junio de 1812 es designado comandante del 10º Cuerpo de Ejército en Rusia, correspondiéndole la cobertura de la región báltica. Tras el abandono de los prusianos, debe desdoblarse con sus hombres sobre Kônigsberg y Dantzig. Desastrosamente finalizado para los franceses el intento sobre Rusia, el 13 de enero de 1813 cede el mando pasa a Sajonia y el 10 de abril toma el mando del 11º Cuerpo en Sachse. Tras la derrota de Yorck von Wartenburg, el 29 de abril en Merseburg, vendrán una serie de encuentros en los que sus tropas combaten y vencen sucesivamente desde el 2 de mayo en Lützen, el 12 de mayo en la acción de Bischofwerda, así como en la de Bautzen, los días 20 y 21 de mayo. El 26 de agosto es batido en la de Katzbach. El 16 de octubre combate y vence en Wachau, siguiendo con su 11º Cuerpo de Ejército hacia Leipzig, a donde llega el 18 octubre, incorporándose a la gran batalla que tiene lugar contra la Sexta Coalición que formaban Austria, Bohemia, Polonia, Prusia, Rusia, Silesia y Suecia, que había comenzado el 16 y finalizaría con la derrota francesa del 19 de octubre, día en que salvó subida al echarse al río Eister y huir nadando. Reincorporado a sus líneas, el 30 de octubre por la mañana dirige al 5º y 11º Cuerpo a tomar posiciones estratégicas en la que será batalla de Hanau, y los mantiene atacando el ala izquierda bávara, culminando las operaciones sobre las nueve de la noche, atacando juntos MacDonald, el general Víctor y los Granaderos de la Vieja Guardia, derrotando a los enemigos y obligándoles a vadear el río en muy malas condiciones, dejando expedito el camino hacia Frankfurt, con lo que finaliza la campaña del Rhin, posicionándose el 1 de noviembre en las inmediaciones de Colonia, y desde allí va cubriendo la retaguardia de los ejércitos que se repliegan a Francia, luchando sucesivamente en Chalons-sur-Marne en enero de 1814; en Meaux el 4 de febrero, el 17 en Mormant, el 28 en La Ferte-sur-Aube; el 4 de marzo en Troyes, el 17 en Nogent-sur-Jábega y en Provins, el 29 en Saint Dizier, donde tuvo lugar la última victoria de las tropas napoleónicas, aunque marcaba el último hito de aquel primer periodo histórico del tiempo de Napoleón.

Los aliados comienzan a entrar en París el 31 de marzo de 1814 y Napoleón, con todo perdido le encarga el 4 de abril, que con Caulaincourt y Ney, negocie la paz con los aliados. El 6 abdica Napoleón, todo ha cambiado en Francia.

El 6 de mayo Luis XVIII le nombra miembro del Consejo de Guerra, y el 4 de junio, durante la Primera Restauración es designado Par de Francia. El 21 de junio es  designado MacDonald, gobernador de Bourges y jefe de la 21ª división, y al año siguiente el 6 de marzo recibe el nombramiento de Comandante del Ejército del Gard, en la Provence, a las órdenes del duque de Angoulême.

El 17 de marzo de 1815 fue nombrado Comandante en jefe del Ejército encargándose de la defensa de París, a las órdenes del duque de Berry. Después de pasado el peligro, el 2 de julio era designado Gran Chanceller de la Legión de Honor, y el 26 de julio MacDonald fue nombrado Comandante en jefe del Ejército del Loire y de la 21ª División. Con ocasión de la llegada de Napoleón, MacDonald acompaña al Rey hasta la frontera, y para no servir a Napoleón como General, se alista en la Guardia Nacional como simple granadero. Tenía entonces cincuenta años de edad. El 18 de junio Napoleón es derrotado en Waterloo, y a la vuelta del Rey, este encarga a MacDonald que se ocupe de disolver la División del Loire. El 13 de septiembre se le asignó el cargo de Segundo Mayor General de la Guardia Real y el 19 de ese mismo mes, recibe el nombramiento de Ministro de Estado y miembro del Consejo privado del monarca. Concediéndole el 24 de agosto de 1820, la encomienda de Caballero de la Orden del Santo Espíritu.

Su nombre, como el de otros generales, se graba en el arco del Triunfo de París.

El 25 de septiembre de 1840 fallece en su domicilio campestre de Coucelles–le-Roy, (Beaulieu-sur-Loire) y fue inhumado en el cementerio parisino del Padre Lachaise.